Nell’opera di Alessandro Manzoni la guerra del Monferrato rappresenta uno sfondo importante in cui avvengono una serie di avvenimenti centrali per lo svolgersi della narrazione: naturalmente il riferimento riguarda i guai di Renzo e la disputa tra Spagna, Francia e Germania.

Nei secoli XVII e XVIII tutta l’Europa è scossa da dure lotte di successione causate dal fatto che, essendo le Famiglie regnanti quasi tutte imparentate tra loro, se un Principe moriva senza lasciare eredi alla reggenza del regno due o più Stati potevano entrare in confitto per la successione al trono se non venivano trovati accordi pacifici.

Nella guerra del Monferrato la questione ruotò attorno alla morte di Vincenzo Gonzaga che avvenne nel 1627: naturalmente non c’erano eredi a cui lasciare la reggenza del regno e questo scatenò un conflitto tra Francesi e Spagnoli che è appunto ricordato come guerra Monferrato.
Ma per dirla tutta la vera ragione del conflitto fu che a succedere a Vincenzo Gonzaga fu Carlo Gonzaga parente del defunto, ma trasferitosi in Francia dove deteneva la reggenza dei ducati di Neves e Rhetel: fu questa la cosa che, non piacendo ai regnanti spagnoli, scatenò il putiferio nelle terre del nord Italia.
In sostanza gli Spagnoli non vedevano di buon occhio la presenza dei francesi in due ducati italiani e temevano un’eccessiva crescita del loro potere sul territorio peninsulare: da questa ragione la Spagna presero a sostenere la reggenza del ducato di Mantova da parte di Ferrante Gonzaga anziché di Carlo e che Monferrato andasse, invece, nelle mani di Carlo Emanuele I.
Questa volontà espressa dai regnanti spagnoli venne rispettata da Gonzalo Fernandez de Cordova, che era governatore di Milano, il quale decisa la spartizione con l’esponente di casa Savoia e avviò l’invasione di Casale.

Un fattore che non era da dimenticare era che il territorio conteso, di fatto, era proprietà di Federico II sovrano di Germania e del Sacro Romano Impero: al ricordo di questo fatto venne stoppata ogni operazione per valutare la reazione proprio del Re di Germania.
Ma nel mentre che si attendeva una soluzione definiva, in rottura della pace momentanea, l’esponente di casa Savoia entrò comunque nel Monferrato mentre Carlo Gonzaga, grazie all’appoggio della Cardinale Richelieu e alle sue amicizie veneziane, spingeva per una risoluzione a suo favore.

A questo punto la situazione precipitò gravemente.
Richelieu, infatti, decise per l’intervento militare che venne attuato attraverso la discesa in Italia dell’esercito Francese a cui fece seguito quello tedesco mandato da Federico II. Fu proprio con la discesa dei tedeschi che la peste entrò a Milano aggiungendo ai saccheggi e alle devastazioni della guerra anche l’orrore dell’epidemia.
Da parte sua la Spagna, dopo aver sostituito  Gonzalo Fernandez de Cordova con il Genovese Ambrogio Spinola che era al suo servizio, tentò anch’essa di correre ai ripari.

La guerra Monferrato terminò con la morte di oltre un milione di persone e con l’accordo raggiunto secondo cui Carlo Gonzaga manteneva il controllo su Mantova e Monferrato: in sostanza proprio la persona per cui la guerra era sorta si ritrovo comunque al comando del Ducato. 
La guerra e la perdita di vite umane erano state assolutamente inutili.